Introducción
La evidencia acumulada sugiere que la progresión del carcinoma hepatocelular (HCC) está intrínsecamente relacionada con alteraciones dinámicas en la composición de la microbiota. La disrupción de la homeostasis microbiana intestinal permite que bacterias patógenas transloquen al hígado a través del eje intestino-hígado, donde modulan el microambiente tumoral para promover el desarrollo de HCC. Además, estas bacterias están asociadas con respuestas inmunitarias antitumorales. Estudios han confirmado que la microbiota tiene potencial como biomarcador para predecir respuestas a la inmunoterapia y puede mejorar la eficacia clínica en el tratamiento de HCC. Esta revisión evalúa sistemáticamente la evidencia actual que esclarece los mecanismos regulatorios mediante los cuales la microbiota gobierna la progresión del HCC y explora sus interacciones sinérgicas con estrategias terapéuticas para HCC.
Contexto del Cáncer de Hígado
El cáncer de hígado es uno de los tipos de cáncer más prevalentes en China. El carcinoma hepatocelular (HCC) representa el 80% de los casos de cáncer de hígado. Las condiciones crónicas del hígado incluyen principalmente la enfermedad del hígado graso no alcohólico (también conocida como esteatosis), la enfermedad hepática alcohólica (ALD), lesiones hepáticas causadas por medicamentos y hepatitis viral. Estas enfermedades crónicas pueden causar daño hepático continuo, y a medida que las condiciones empeoran, pueden llevar a la cirrosis y, potencialmente, a HCC. En este contexto, la microbiota ha emergido como un foco central y un determinante crítico implicado en el HCC.
Composición de la Microbiota
La microbiota incluye bacterias, hongos y virus. En condiciones fisiológicas, la microbiota intestinal mantiene un equilibrio homeostático. Sin embargo, la función comprometida de la barrera intestinal y las alteraciones en el microambiente intestinal impulsan la expansión de patógenos oportunistas como Escherichia coli y Proteobacteria, resultando en disbiosis y enfermedades. Investigadores han identificado la presencia de microbiota hepática e intratumoral mediante tecnologías de alta capacidad. La existencia del eje intestino-hígado sugiere que la microbiota hepática e intratumoral podría derivarse del intestino. La microbiota intestinal y la microbiota hepática juegan roles críticos en la patogénesis, la modulación terapéutica y el pronóstico del HCC. Por lo tanto, las estrategias de modulación de la microbiota (por ejemplo, probióticos, trasplante de microbiota fecal [FMT] y antibióticos) exhiben potencial terapéutico en HCC al reconfigurar la composición microbiana.
Inmunoterapia y Microbiota
El HCC, una malignidad de alta incidencia a nivel global, ha visto en los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) una prometedora vía terapéutica. Sin embargo, la tasa de respuesta a los ICIs sigue siendo inferior al 30%, agravada por desafíos como la resistencia y eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. La microbiota intestinal y sus metabolitos interactúan con diversas células inmunitarias para promover la inmunidad antitumoral. En el microambiente tumoral, Bacteroides thetaiotaomicron induce la polarización de macrófagos M1, ejerciendo así efectos antitumorales.
Contribuciones de la Microbiota a la Patogénesis del HCC
La microbiota ha sido identificada como un factor clave que influye en múltiples enfermedades, y su relación con el HCC ha emergido como un foco crítico de investigación. En esta revisión, nos enfocamos en esclarecer las contribuciones mecánicas de la microbiota a la patogénesis del HCC. Además, discutimos estrategias de modulación de la microbiota intestinal con potencial terapéutico en HCC, junto con el impacto de la microbiota en la inmunoterapia del HCC, particularmente en las respuestas a los ICIs. Finalmente, abordamos las implicaciones pronósticas de las comunidades microbianas en el HCC, destacando firmas microbianas específicas como biomarcadores pronósticos.
Eje Intestino-Hígado
Anatómicamente y funcionalmente, el intestino y el hígado tienen una asociación bidireccional conocida como el eje intestino-hígado, que está principalmente conectado por la vena porta, el tracto biliar y la circulación sistémica. Se ha sugerido que la vena porta es el componente más crucial del eje intestino-hígado, ya que transporta el 70% de la sangre del intestino al hígado. Por lo tanto, la vena porta permite la entrada de flora comensal intestinal y metabolitos microbianos en el hígado. En condiciones normales, el hígado entrega ácidos biliares y sustancias bioactivas a los intestinos a través de los conductos biliares y el torrente sanguíneo.
Alteraciones en la Microbiota y su Relación con el HCC
En individuos sanos, la barrera intestinal los protege de las bacterias comensales intestinales y permite que solo unas pocas bacterias potencialmente patógenas o sustancias tóxicas ingresen a la vena porta. Sin embargo, dietas altas en grasas, consumo prolongado de alcohol, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias intestinales pueden comprometer la integridad de la barrera intestinal y aumentar la permeabilidad intestinal. Estas alteraciones influyen en la composición de la microflora intestinal y causan disregulación ecológica. Las alteraciones en la microbiota intestinal y el aumento de la permeabilidad intestinal promueven la translocación de patrones moleculares asociados a microbios (MAMPs) y metabolitos bacterianos al hígado a través de la vena porta. La exposición continua del hígado a MAMPs y metabolitos bacterianos promueve enfermedades hepáticas crónicas, incluyendo hepatitis y cirrosis, que finalmente conducen a HCC. Además, estas alteraciones afectan tanto las funciones inmunitarias intestinales como hepáticas. Investigadores han descubierto que la diversidad de la microbiota intestinal en pacientes cambia significativamente durante el desarrollo de HCC.
Composición Microbiana en Pacientes con HCC
Esta sección describe la composición microbiana de los tejidos intestinales y hepáticos de individuos sanos y luego discute la heterogeneidad de la composición y abundancia de la microbiota dentro de los tumores de HCC de diferentes orígenes etiológicos para proporcionar una base para futuros estudios sobre el desarrollo, diagnóstico y pronóstico del HCC. En todas las muestras de HCC analizadas para la composición de la microbiota en este estudio, excluimos sistemáticamente a individuos que habían recibido terapia antibiótica, quimioterapia o radioterapia para asegurar la fiabilidad de las asociaciones causales entre las firmas microbianas y la progresión del HCC.
La microbiota intestinal saludable comprende cuatro phyla principales: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Verrucomicrobia. Históricamente, se consideraba que el tejido hepático normal era estéril debido a la sensibilidad limitada de las tecnologías de detección temprana. Sin embargo, estudios de secuenciación de alta capacidad han revelado comunidades microbianas distintas tanto en el parénquima hepático normal como en los tejidos peritumorales adyacentes. Las muestras de tejido peritumoral están predominantemente colonizadas por los phyla Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria y Bacteroidetes, mientras que los tejidos hepáticos normales albergan principalmente Patescibacteria, Proteobacteria, Bacteroidota, Firmicutes y Actinobacteriota. Comprender la composición de la microbiota hepática e intestinal en individuos sanos proporciona datos de referencia sobre la microbiota en condiciones normales, lo que ayuda a revelar cómo la disbiosis puede influir en el inicio y la progresión del HCC a través del eje intestino-hígado.
Progresión del HCC desde Enfermedades Crónicas del Hígado
Se ha propuesto que el HCC se desarrolla a partir de la progresión de enfermedades crónicas del hígado hacia la cirrosis y luego al HCC. Los estudios actuales sobre la evolución de la cirrosis a HCC sugieren el papel crucial de la microbiota intrahepática. La inflamación o daño hepático causado por ciertos virus puede llevar a hepatitis crónica, que, si no se trata, puede progresar a cirrosis y eventualmente a HCC. Un estudio demostró que los tejidos tumorales de pacientes con HCC estaban enriquecidos con los géneros Stenotrophomonas, Acinetobacter, Phyllobacterium y Enterococcus. Además, un modelo diagnóstico que combina Stenotrophomonas y Romboutsia logró un valor de área bajo la curva (AUC) de 0.78 para el diagnóstico de HCC. Por lo tanto, el origen de la colonización intratumoral de Stenotrophomonas sigue sin esclarecerse completamente. Dada la existencia del eje intestino-hígado, la microbiota intestinal en pacientes con HCC experimenta cambios dinámicos. La investigación también ha mostrado un cambio notable en la composición de la microbiota intestinal de pacientes con HCC, tanto con como sin cirrosis, en comparación con individuos sanos.
Microbiota y su Impacto en la Inmunoterapia del HCC
La investigación microbiológica indica que los virus, junto con ciertas bacterias intratumorales o intestinales, contribuyen significativamente a la progresión del HCC. La infección por el virus de la hepatitis B (HBV) se ha asociado estrechamente con el HCC, con el 90% de los pacientes con HCC portando el virus de hepatitis B. En las etapas iniciales, los investigadores detectaron ADN del HBV tanto en el hígado como en los tejidos tumorales de pacientes con HCC infectados por HBV. Por lo tanto, se llevó a cabo una investigación en profundidad sobre los mecanismos mediante los cuales el HBV contribuye al desarrollo de HCC, con el objetivo de esclarecer su papel específico en la carcinogénesis y los procesos biológicos subyacentes.
El HBV induce HCC a través de varios mecanismos clave. Inicialmente, un elemento clave en la progresión de la mayoría de los HCC vinculados al HBV es la incorporación del ADN del HBV en el genoma del huésped. Técnicas avanzadas de secuenciación han demostrado que los genes X y C del HBV son principalmente integrados en el genoma del huésped. Entre estos, el gen X juega un papel importante en la promoción de la expresión de oncogenes y en la inhibición de genes supresores de tumores, lo que impulsa la carcinogénesis hepatocelular. Además, el HBV puede regular la expresión de microARNs a través de varios mecanismos, facilitando su propia replicación. Los proteínas estructurales del HBV, como la proteína HBx, pueden activar la expresión de oncogenes o silenciar la expresión de genes supresores de tumores a través de múltiples vías, promoviendo así el desarrollo y la progresión del HCC relacionado con el HBV.
Conclusiones
En conclusión, el HCC está asociado con características únicas de la microbiota. La disbiosis microbiana está intrínsecamente vinculada al desarrollo y la progresión del HCC. Sin embargo, los perfiles de microbiota intestinal y hepática muestran una heterogeneidad significativa entre los cohortes de estudio. Esta variabilidad puede derivarse de diversos factores ambientales y de estilo de vida, incluyendo variaciones geográficas y patrones dietéticos, así como discrepancias metodológicas en los métodos de muestreo y secuenciación. A pesar de la considerable cantidad de literatura sobre este tema, definir una firma microbiana intestinal y tumoral universalmente consistente en el HCC sigue siendo un desafío. Además, aunque esta revisión ha identificado patógenos microbianos específicos como impulsores clave del HCC, investigaciones futuras pueden explorar los roles de los hongos y la microbiota extraintestinal para permitir un análisis multifacético de la patogénesis del HCC. La evidencia emergente subraya la importancia de los metabolitos derivados de la microbiota sobre los efectos microbianos directos. Desde una perspectiva de medicina traslacional, estos metabolitos no solo tienen potencial como biomarcadores diagnósticos novedosos, sino que también pueden servir como objetivos accionables para modular las respuestas terapéuticas.
**Fuente:** https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1575963/full